Los más de 50 años de historia del síndrome de Rett tienen 3 momentos claves: su descripción en 1966 por el neurólogo austríaco Andreas Rett, la identificación de la mutación causante en MECP2 en 1999 por el equipo de la Dra. Huda Zoghbi y los esperanzadores resultados del laboratorio del Dr. Adrian Bird en 2007 demostrando que el síndrome de Rett podría ser reversible restaurando la función del gen MECP2 en ratones.
A pesar de que los mecanismos patológicos a nivel molecular siguen sin ser bien conocidos, durante estos más de 50 años la comunidad científica se ha volcado en el estudio del síndrome de Rett con el fin de encontrar una solución, que aún se nos escapa. Hasta la fecha, más de 4000 artículos científicos se han publicado en síndrome de Rett y más de 25 ensayos clínicos se han desarrollado, están en proceso o planificados.
A pesar de una mejora evidente en la práctica clínica, seguimos sin tener opciones a tratamientos óptimos que resuelvan o reduzcan los síntomas del síndrome de Rett. No obstante, el desarrollo de nuevas tecnologías basadas en secuenciación, epigenética y células madre nos acercan a la tan ansiada medicina personalizada y al descubrimiento de nuevos tratamientos.
La comunidad científica cree ampliamente que el tratamiento del síndrome de Rett no será unívoco, lo que significa que combinará diferentes fármacos y/o enfoques terapéuticos que abordarán simultáneamente diferentes aspectos de la enfermedad.
Los esfuerzos actuales de investigación para el síndrome de Rett se dividen en tres categorías generales: terapias, tratamientos y curas.
Terapias
Las terapias mejoran la calidad de vida del paciente y la familia. Son los más fáciles de aplicar y, a menudo, brindan algún beneficio al paciente, sobre todo, en lo que se refiere a retardar la progresión de las discapacidades motrices y a mejorar las capacidades de comunicación. Sin embargo, las mejoras obtenidas tienden a ser modestas en escala y solo rara vez se eliminan los principales problemas del síndrome de Rett.
Como ejemplo de estas terapias de estimulación se incluyen la fisioterapia, musicoterapia, hidroterapia, logopedia, equinoterapia y terapia ocupacional. En el plano cognitivo, los esfuerzos van dirigidos a una gestión de las emociones y la comunicación. Al no poder comunicarse con el habla o con las manos, los comunicadores del tipo “Eye Tracker” (aprendizaje y comunicación asistida por ordenador) han demostrado muy buenos resultados.
Tratamientos
Dirigidos a mejorar los problemas específicos que afectan al paciente, generalmente requieren un objetivo que pueda mejorar el sistema disfuncional cuando se activa (por ejemplo, el Trofinetide). Los tratamientos también pueden tratar de corregir los desequilibrios que impiden que los sistemas funcionen correctamente (por ejemplo, medicamentos contra la epilepsia o terapias antioxidantes). Los tratamientos pueden variar dramáticamente en grado de éxito. Para algunas cosas pueden ser altamente efectivos; para otras cosas, pueden ser solo moderadamente eficaces. También incluyen riesgos de efectos secundarios.
- Los tratamientos más rápidos son usar medicamentos ya aprobados que ayudarán a pacientes individuales, por ejemplo, el tratamiento de la epilepsia con medicamentos existentes.
- La reutilización de un medicamento existente es otra forma de acelerar el proceso. Por ejemplo, la ketamina es un medicamento típicamente utilizado para la sedación y anestesia que está aprobado para algún uso en humanos. El Dr. David Katz descubrió que el tratamiento con dosis bajas de ketamina mejora el fenotipo de los ratones con síndrome de Rett. Además, parece que había pacientes con síndrome de Rett que mejoraban después de tratamientos de dosis única de ketamina. Es por ello, que Katz y el Dr. Daniel Sessler han iniciado un ensayo clínico para ver si la reutilización de la ketamina para su uso en el síndrome de Rett podría ser un nuevo tratamiento.
- El camino más largo y más difícil es hacer un nuevo medicamento que apunte a un nuevo sistema. Se requiere investigación básica para identificar algo “incorrecto” en el paciente. Suele hacerse en modelos animales. Cuando se encuentra algo, el sistema responsable del error está dirigido a los fármacos. Esto puede requerir hacer nuevos productos químicos a partir de cero y refinarlos. A veces, puede existir un producto natural que podría hacer lo que se necesita. La seguridad del fármaco debe determinarse. El fármaco luego se prueba en modelos animales para ver si funciona.
Curas
Tienen como objetivo restaurar la función MECP2. Las “curas” para el síndrome de Rett son el tipo de tratamiento más difícil de desarrollar. Según el trabajo con ratones Rett, existe una fuerte evidencia de que esto es posible. Las estrategias de “cura” generalmente intentan reabastecer el MeCP2 funcional de vuelta al cerebro.
Hay una gran cantidad de investigación en curso para desarrollar estrategias de “cura” para pacientes con síndrome de Rett: Terapia de reemplazo de proteínas, Terapias de lectura de mutaciones sin sentido (nonsense), Reactivación del cromosoma X, Edición de precisión del genoma y Terapia génica.
Es importante decir, que todas las estrategias de “cura” siguen siendo experimentales en este momento. Los emocionantes avances tecnológicos han abierto la puerta a nuevos tratamientos potencialmente revolucionarios, pero aún estamos en una fase inicial del proceso de desarrollo.
¿Cómo se crean los nuevos medicamentos?
En la actualidad, no hay disponible ningún fármaco adecuado específico que resuelva o reduzca los síntomas del síndrome de Rett y el objetivo para el futuro próximo es desarrollar el que sea seguro. A continuación, se explican las cuatro fases de los ensayos clínicos con el objetivo de tener una mayor compresión de los ensayos Rett que se están llevando a cabo en la actualidad al respecto:
- Fase I: Destinada a probar nuevos medicamentos por primera vez en humanos. Por lo general, se realiza con un pequeño grupo de personas jóvenes y saludables. En esta fase, se prueban la seguridad y la tolerabilidad.
- Fase II: comienza a probar nuevos medicamentos por primera vez en un pequeño grupo de pacientes (personas afectadas por la enfermedad). La eficacia, así como la seguridad y la tolerabilidad del medicamento se prueban en esta fase.
- Fase III: profundiza en la eficacia del fármaco probado. Se lleva a cabo en un grupo más amplio de pacientes y tiene la intención de determinar la dosis correcta, comparar con medicamentos estándar y confirmar la eficacia. Es importante poder replicar el ensayo para confirmar los resultados.
- Fase IV: es una vigilancia del uso de medicamentos en la comunidad y de la efectividad y seguridad en el uso real (¡por eso es importante informar las reacciones adversas a los médicos!).
En la actualidad, de entre aquellos fármacos que se encuentran en ensayo clínico como posible tratamiento para ciertos síntomas en el síndrome de Rett, destacamos los siguientes: Cannabidiol-OS (Fase III), Anavex 2-73 (Fase II), Trofinetide-NNZ-2566 (Fase I y II), Ketamina (Fase II), Triheptanoina (Fase II) y Sarizotan (Fase II y III).
Si quiere obtener más información sobre ensayos clinicos en el síndrome de Rett u otras enfermedades, visite la siguiente página: https://www.clinicaltrials.gov/